Hipofiz Adenomları

Hipofiz adenomları beyin primer intrakranial tümörlerin %10-15’ini oluşturur. Radyolojik serilerde %10’lardan %40’lara kadar, otopsi serilerinde ise %1’den %35’lere kadar sıklıkla görülebilmektedir ve yayınlanmış serilerin meta-analizi sonucunda ortalama oran %16’larda bulunmuştur. Herkesde klinik bulgu vermese de kabaca her 5 kişiden 1’inde hipofiz adenomu bulunduğu kabul edilmektedir.

Etyopatogenez

Hipofiz adenomları adenohipofiz hücrelerinden kaynaklanan hipofiz tümörleridir, bu tümörlerin gelişiminde 2 farklı teori bulunmaktadır bunlardan biri hipotalamusta sorun olduğu ve sonucunda aşırı uyarı nedeniyle hipofizde tümöral gelişime neden olduğu savunulan Hipotalamik teori iken diğeri ise sorunun adenohipofizde olduğu ve sonucunda hipofiz adenomu geliştiğini savunan Hipofizer teoridir. Günümüzde daha geçerli olarak kabul edilen hipofizer teoridir. Hipofizer teori’nin en güçlü dayanağı hipofiz adenomlarının monoklonal orjinli olduğu yani tek bir adenohipofiz hücresinin değişimiyle ortaya çıktığını gösteren genetik çalışmalardır, hipotalamik etki geçerli olsaydı aynı anda birden çok hücrenin etkilenmesi ve tümörlerin poliklonal olması gerekirdi. Her tümöral oluşumda olduğu gibi onkogen aktivasyonları ve tümör supressör genlerin inaktivasyonu bu tümörlerin gelişim basamaklarından biridir.

Sınıflama

Hipofiz adenomlarının büyüklüklerine göre, salgıladıkları hormonlara göre, histolojik özelliklerine, uzanımlarına göre birçok sınıflaması bulunmaktadır.

Büyüklüklerine göre sınıflamaya göre 1cm altındaki tümörler mikroadenom, 1cm üzerindeki tümörler makroadenom ve 4cm üzerindeki tümörler ise dev adenomlar olarak sınıflandırılır.

Salgıladıkları hormonlar göz önünde tutularak yapılan sınıflamaya göre ise prolaktin salgılayan adenomlar (prolaktinoma veya Forbes-Albright sendromu), growth hormon salgılayan adenomlar (akromegali veya gigantizm), ACTH salgılayan adenomlar (cushing hastalığı), TSH salgılayan adenomlar (tirotropinoma), FSH-LH salgılayan adenomlar (gonadotropinoma), mikst salgı yapan tümörler ve hiç salgı yapmayan tümörler yani non-fonksiyonel tümörler olarak sınıflandırılabilir. Bu da göstermektedir ki hipofiz adenomlarına yaklaşım multidsipliner olmalı ve beyin cerrahının tedavi yöntemini belirleme aşamasında endokrinolog görüşünün de alınması önem arz eder.

Histolojik olarak bu tümörleri ele alırsak; hipofiz adenomları genelde yavaş seyirli tümörlerdir, tümörün iki katına çıkma süresi (tumor doubling time) 100 ila 700 gün arasındadır. Nadiren çevre dokulara agresif invazyon gösterirler ve nadiren beyin omurilik sıvısı ve kan yoluyla metastaz yapabilirler. Sadece metastazın gösterilmesi hipofiz karsinomuna işaret eder, metastaz dışında artmış mitoz, artmış anjiyogenez, nekroz, hiperselülarite gibi hiçbir özellik karsinomdan bahsedilmesini sağlamaz. Bunların varlığı metastaz olmaksızın karsinom tanısı koyduramaz. Hipofiz adenomları histolojik olarak en temelinde 3 gruba ayrılırlar, bunlar tümörün hematoksilen eozinle boyanma paternine göre sınıflandırılmış asidik, bazofilik ve kromofob adenomlardır. Sonrasında ise bu sınıflamaya elektron mikroskobik morfolojik parametreler ve moleküler genetik çalışmalar eklenmiştir ve prognoz belirlemede anlamlı Ki-67 proliferatif indexi ve mutant p53 varlığı’na bakılmaya başlanmıştır. Böylelikle adenohipofiz tümörleri şu şekilde gruplara ayrılmıştır;

1.Hipofiz adenomu

a. Tipik adenom: Ki-67 <3, p53 (-)

b. Atipik adenom: Ki-67 >3, p53 (+)

2.Hipofiz karsinomu: BOS veya kan metastazı varlığı durumunda.

Hipofiz tümörlerini uzanımlarına ve invazyon durumlarına göre ele aldığımızda; tümörün sella tabanında yaptığı değişiklikler ve suprasellar uzanımlarını esas alan radyolojik özelliklerine göre sınıflama (Hary vezina sınıflaması) kullanılır. Adenomlar sella tabanının radyolojik özelliğine göre 0-IV, sella dışı uzanımına göre stage A-E arasında sınıflandırılır.

Derece 0: sella tabanı normaldir

Derece 1: sella tabanı sağlamdır ancak bası nedeniyle bombeleşmiştir.

Derece 2: sella tabanı bütünüyle bombeleşmiştir ancak açık değildir.

Derece 3: sella tabanında kısmi destrüksiyon başlamıştır.

Derece 4: sella tabanı tamamen destrüktedir ve durum hayalet sella olarak adlandırılır.

Evre A: tümör yukarıda suprasellar cistern’e ulaşır.

Evre B: tümör 3.ventrikül tabanına ulaşır.

Evre C: tümör 3.ventrikülün içine girmiştir.

Evre D: tümör yukarı doğru asimetrik uzanım gösterir

Evre E: tümör yana doğru asimetrik uzanım gösterir.

Bu sınıflamaya göre grade 0-2 tümörler non-invaziv, grade 3-4 tümörler ise invaziv tümörlerdir.

Bu sınıflama dışında tümörün kavernöz sinüs’e uzanımına göre Knosp ve arkadaşları tarafından yapılmış olan Knosp sınıflaması bulunmaktadır. Knosp sınıflamasında kavernöz sinüs içindeki A. Karotis İnterna trasesi esas alınarak tümörlerin kavernöz invazyonu araştırılmıştır. İntrakavernöz ve suprakavernöz İKA kesitlerinin medial bölümlerini birleştiren çizgi kavernöz invazyonun sınırı kabul edilmiştir.

Evre 1: Tümör kavernöz sinüsün içine uzanmış.

Evre 2: İKA’nın orta sınırını geçmiş

Evre 3: İKA’nın lateral sınırını geçmiş

Evre 4: İKA’nın çevresini sarmış tümörlerdir.

Hipofiz Adenomların Tanısı

Hipofiz adenomlarının yol açtığı semptomlar, endokrin semptomlar ve bası semptomları olarak kabaca ikiye ayrılabilir.

Endokrin semptomlar; tümörün salgıladığı hormonun vücutta sebep olduğu etkilere bağlı olarak ortaya çıkarlar. Prolaktin yüksekliği kadında galaktore, mastodini, oligomenore, hipomenore, infertilite, libido azalmasına sebep olurken erkeklerde ise jinekomasti, libido azalması, impotans, infertilite ön plandadır. GH yüksekliği ise her iki cinsiyette puberteden önce gigantizm puberteden sonra ise akromegaliye sebep olur. ACTH yüksekliği cushing hastalığı, Nelson sendromu’na sebep olur. TSH yüksekliği hipertiroidi belirtileri ile klinik oluşturur.

Bası semptomları; tümörlerin komşu anatomik yapılara basıları nedeniyle ortaya çıkarlar. Genelde makroadenomlar sebep olurlar, en sık rastlanan bası belirtiler baş ağrısı, optik kiazma basısına bağlı bitemporal hemianopsi, görme keskinliğinde azalma, hipofiz sapı basısına bağlı hiperprolaktinemi ve panhipopituitarizm ortaya çıkmasıdır. Ayrıca kavernöz sinüs basısı kavernöz sinüs ile ilişkili kranial sinirler de ( 3,4,5-1, 5-2, 6) fonksiyon kaybına bağlı klinikler yaratabilir. Tümörün frontobazal veya temporobasal uzanımları nöbetlere, 3. Ventrikül tabanına uzanımları ise hidrosefaliye sebep olabilir.

Endokrin ve Radyolojik İncelmeler

Adenohipofiz salgısı hipotalamus tarafından kontrol edilen bir iç salgı bezidir. Endokrinolojik incelemede basal hormon değerleri, yüksek değerlerin supresyon testleri ile yorumlanması ve düşük değerlerin ise stimülasyon testleri ile incelenmesi gerekmektedir, bu incelemeye göre patolojik hormonal davranış net olarak ortaya konmalı ve radyolojik incelemeyle sellar bölge detaylı olarak araştırılmalıdır. Sellar bölgenin radyolojik incelenmesinde altın basamak sella MR görüntülemedir. Tümörlerin boyutları, tümör içi kistik nekrotik değişiklikler, tümör içi kan değerleri, tümörün optik kiazma, sella tabanı, kavernöz sinüs, ethmoid sinüslerle ilişkisi değerlendirilmelidir. Ayrıca koronal kesitlerde cerrahiyi etkileyecek konka boyutları, burun septumu gibi yapılar incelenmelidir. Daha önce sellar cerrahi öyküsü var ise hastaya sfenoid sinüs ve sella tabanının durumunu görebilmek için bilgisayarlı tomografi tetkiki kesinlikle yapılmalıdır.

En Sık Görülen Spesifik Klinik Tablolar

Prolaktinoma

En sık rastlanan salgı yapan hipofiz adenomu tipi prolaktinomadır. Prolaktin hormonu meme gelişimini ve süt salgısını uyarır. Fizyolojik olarak gece uyku esnasında, meme başı uyarımında, gebelikte düzeyi artar. Prolaktin, hipotalamusun tonik inhibisyonu altındaki tek hormondur. Hipofiz sapının basısı, travmatik kesi, tümöral veya inflamatuar infiltrasyon durumlarında inhibisyon ortadan kalkacağı için PRL kan değeri yükselecektir. Prolaktinin fizyolojik üst sınırı kadınlarda 20 ng/ml iken erkeklerde 10-15 ng/ml’dir. PRL değeri 20-100 arası olması durumuna hiperprolaktinoma adı verilir. PRL salgısı adenom boyutuyla doğru orantılıdır ve >200 üzeri olması durumu makroprolaktinomayı ön planda düşündürür.

Akromegali

GH ve İGF-1 yüksekliğine bağlı olarak ortaya çıkan tablodur. Genellikle hipofiz bezinde GH salgılayan bir adenom bu hastalıktan sorumludur. Puberteden önce ortaya çıkmışsa gigantizm’e neden olur. Akromegali’nin kliniğinde ellerde, ayaklarda, yumuşak dokularda büyüme, yüz görünümünde kabalaşma ve prognatizm görülür ayrıca hastalarda akral büyüme, terleme, kilo artışı, halsizlik, horlamada artış, kardiyomegali, hipertansiyon ortaya çıkabilir. Uzun dönemde ise akromegaliye sekonder olarak kolon kanseri ve meme kanseri insidansının arttığı düşünülmektedir.

Cushing Hastalığı

İlk olarak 1932’de Harvey Cushing tarafından tanımlanmıştır. Klinik bulguları aydede yüz, buffalo hörgücü, gövdede obezite, aşırı kıllanma, mor renkli deri çatlakları, genital distrofi, osteoporoz, kas atrofisi, hipertansiyon, dislipidemi ve depresyondur. Klinik tablodan sorumlu olan sürrenal korteksten salgılanan aşırı miktar kortizoldür. Hiperkortizolizm (Cushing sendromu) %80-85 olguda ACTH yüksekliğine bağlıdır (hipofiz adenomları veya ektopik ACTH/CRH salgılanması), %10-15 olguda ise ACTH’dan bağımsız sürrenal bez patolojilerine bağlı olarak ortaya çıkar (sürrenal bez adenom, hiperplazisi ve kanserleri). ACTH adenohipofizden pulsatil olarak salgılanır, en yüksek kan değerine sabah ulaşır. Gün içinde düşer ve akşamları en düşük değere ulaşır. Adenomlarda bu sirkadiyen ritim bozulmuştur ve bu durum bile tek başına tanı koydurucu olabilir. Kortizol hipersekresyonunu göstermek için hastadan toplanan 24 saatlik idrar örneği çalışılmalıdır. Kortizol hipersekresyonu tanısı konduktan sonra Bazal ACTH değerleri, basal kortizol değerleri, düşük doz deksametazon supresyon testleri, düşük dozda baskılanma olmassa yüksek doz deksametazon supresyon testleri ve ayırıcı tanıda zorlanıldıysa CRH stimülasyon testleri yapılmalıdır.

Düşük doz supresyon testi için 1mg kortizol akşam 23:00’da oral olarak verilir, ertesi sabah 08:00’da kan alınır ve kortizol miktarına bakılır. Normal yanıt kortizolün <1.8 olmasıdır. Yüksek doz deksametazon supresyon testinde ise 23:00’da 8 mg deksametazon oral olarak verilir ertesi sabah basal kortizol değerinin %50 oranında azalmış olması beklenir.

Supresyon olması durumları hiperkortizoleminin nedeninin hipofiz (cushing hastalığı), supresyon olmaması ise sürrenal, hipothalamik veya ektopik ACHT veya CRH salgılayan tümörlere işaret eder. Cushing hastalığının etkin bir ilaç tedavisi olmadığından primer tedavisi cerrahidir.

Hipofiz Adenomlarında Cerrahi Tedavi

Cerrahi tedavinin amacı tümörün çıkarılması ve çevredeki nöral yapılara (optik kiazma, hipothalamus, frontal ve temporal loblar, kavernöz sinüsten geçen oculomotor, trochlear, trigeminal ve abdusens sinirleri, beyin sapı) zarar vermemektir. Ayrıca bahsettiğimiz üzere bu tümörlerin endokrin tümörler olması nedeniyle cerrahinin bir diğer amacı endokrinolojik düzelmenin sağlanmasıdır.

Kafa tabanında bulunan hipofiz bezine kafatası açılıp beynin doğal boşluklarından geçerek yukarıdan (transkranyal) veya burun boşluğundan girilerek sfenoid sinüse ulaşılarak aşağıdan (transsfenoidal) yaklaşılabilir. Her tekniğin kendine özgü avantajları, dezavantajları ve üstünlükleri vardır.

Hipofiz adenomlarına transkranyal olarak:

Pterional, subfrontal, subtemporal yaklaşmak mümkündür.

Hipofiz adenomlarına transsfenoidal olarak:

Mikroskopik transsfenoidal veya endoskopik transsfenoidal yaklaşılabilir. Bu yöntemlerden günümüze en güncel ve en sık kullanılan endoskopik hipofiz cerrahisidir.